书目详细信息
： rhsCD154-CD40-TRAF6信号调节异种器官移植免疫应答的功能研究
书目信息 机读格式(MARC)
| ISBN/价格： | CNY20.00 (估\呈缴)学位论文 |
|---|---|
| 作品语种： | chi |
| 出版国别： | CN 530000 |
| 题名责任者项： | rhsCD154-CD40-TRAF6信号调节异种器官移植免疫应答的功能研究/.张雅瑄著/.魏红江指导 |
| 出版发行项： | 2023.6.17 |
| 载体形态项： | 50页:;+图表:;+30cm |
| 一般附注： | 动物医学院, 学号2020210400 |
| 提要文摘： | 美国2022年1月已完成了首例猪到人的心脏异种移植，受者存活59天，迈出了异种器官移植最为关键的一步。我国异种器官移植研究近年来发展较快，尤其是在多基因修饰异种器官移植供体猪的开发上，获得了世界首批13基因修饰的供体猪，但在猪到非人灵长类的异种移植研究中与美国还存在较大差距，美国医院已经按FDA要求的“移植后50%的非人灵长类存活时间超过6个月”的目标，努力走完猪到人的异种移植进入临床的最后一公里。目前，国外在猪到非人灵长类的心脏原位移植存活时间195天，肾脏原位移植最长存活达499天，这些长期存活的移植物都得益于CD40、CD154等抗体的开发和使用。目前，这些抗体在中国市场无法获取，急需开发新的药物或者抗体来替代CD40和CD154抗体。CD40下游的TRAF6分子通过激活NF-κB信号通路参与多种促炎反应，可能成为异种器官移植中免疫抑制治疗的新靶点，但其具体作用尚未明确。因此，本研究利用重组人可溶性CD154（rhsCD154）刺激猪肾上皮细胞（PK15），分析PK15细胞炎症相关基因的表达变化，通过小分子抑制剂TRAF6-Ubc13 inhibitor （C25-140）、TRAF-STOP inhibitor （6877002）阻断TRAF6，探索TRAF6在异种器官移植中的炎症调节作用，并评估TRAF6抑制剂对植物血凝素（PHA）刺激人PBMC增殖的影响。 经rhsCD154孵育60min后，PK15细胞的NF-κB信号通路被激活，IL-6、IL-8、MCP-1、TF炎症基因表达显著上调（* P<0.05），且上调程度与rhsCD154的剂量成正比，表明人CD154与猪CD40存在交叉反应，可激活猪PK15细胞。用0.4、1.625、6.5、25、100μM浓度的TRAF6抑制剂评估其对PK15细胞的毒性作用，结果表明，两种抑制剂在100μM浓度下均明显抑制细胞生长，并显著降低细胞存活率。用两种抑制剂分别预处理PK15细胞后，再使用rhsCD154刺激PK15细胞，结果显示IL-6、IL-8、MCP-1、TF基因的表达量均显著下调（* P<0.05），两种TRAF6抑制剂均能通过抑制NF-κB激活，从而下调炎症相关基因的表达，抑制炎症的发生。人PBMC细胞在体外经PHA刺激后，细胞增殖率明显升高，抑制TRAF6后PBMC细胞增殖显著降低（* P<0.05）。 综上所述，rhsCD154激活NF-κB信号通路后可上调PK15细胞中的炎症相关基因IL-6、IL-8、MCP-1、Tissue factor的表达。通过下调TRAF6，rhsCD154激活的NF-κB信号通路被抑制，炎症相关基因的表达下调。此外，抑制TRAF6下调了PHA刺激人PBMC的增殖。 本研究初步阐明了rhsCD154能通过猪CD40信号激活猪肾上皮细胞激活的作用机制，以及TRAF6在调节炎症和免疫应答中的作用，并提出在异种移植中抑制CD40-TRAF6信号可能作为异种移植的一个新靶点，为开发基于CD40-CD154共刺激通路的新的抑制剂提供思路。 |
| 并列题名： | Functional study on rhsCD154-CD40-TRAF6 signaling regulating the immune response in xenotransplantation |
| 题名主题： | CD40-CD154通路 可溶性CD154 TRAF6 炎症 学位论文 |
| 中图分类： | S852.43-533 |
| 个人名称等同： | 张雅瑄 著 |
| 个人名称次要： | 魏红江 指导 |
| 团体名称等同： | 云南农业大学 授予 |
| 记录来源： | CN YNAUL 20240301 |